コルチゾール
コルチゾールは、ホルモンのグルココルチコイドクラスのステロイドホルモンである。薬物として使用されるとき、それはヒドロコルチゾンとして知られている。
副腎内の副腎皮質の透明帯によってヒトにおいて産生される。これは、ストレスおよび低血糖濃度に応答して放出される。それは、糖新生を通じて血糖を上昇させ、免疫系を抑制し、脂肪、タンパク質、および炭水化物の代謝を助ける働きをする。また、骨形成を減少させる。
健康への影響
代謝応答
早期空腹状態では、コルチゾールは糖新生を刺激し、抗ストレスおよび抗炎症経路を活性化する。コルチゾールはまた、肝臓および筋肉のグリコーゲン分解、グリコーゲンのグルコース-1-リン酸およびグルコースへの分解において、重要ではあるが間接的な役割を果たす。これは、グルカゴンに対するその受動的な影響によって行われる。さらに、コルチゾールはグリコーゲンホスホリラーゼの活性化を促進し、これはエピネフリンがグリコーゲン分解に効果を有するために必要である。
後期空腹状態では、コルチゾールの機能はわずかに変化し、糖生成を増加させる。この応答により、肝臓は、末梢組織によって使用されていないグルコースを取り込み、体が飢餓状態に移行した場合に使用される肝グリコーゲン貯蔵に変えることが可能になる。
コルチゾールのレベルの上昇は、長期間続くと、タンパク質分解および筋肉疲労を引き起こし得る。いくつかの研究は、コルチゾールが脂肪分解効果を有し得ることを示している。しかしながら、いくつかの条件下では、コルチゾールは脂肪分解を幾分抑制し得る。
免疫応答
コルチゾールは、炎症を引き起こす体内の物質の放出を防ぎます。これは、B細胞媒介抗体応答の過活動から生じる状態を治療するために使用される。例には、炎症性およびリウマチ性疾患、ならびにアレルギーが含まれる。一部の国では、非処方薬として入手可能な低効力のヒドロコルチゾンが、発疹や湿疹などの皮膚の問題を治療するために使用されています。
それは、抗原提示細胞およびTヘルパー1細胞によるインターロイキン-12、インターフェロン - ガンマ、IFN-アルファおよび腫瘍壊死因子 - アルファの産生を阻害するが、IL-4、IL-10、およびIL-13をアップレギュレートする。 Th2細胞。これは、一般的な免疫抑制ではなく、Th2免疫応答へのシフトをもたらす。感染中に見られるストレスシステムの活性化は、炎症反応の過剰活性化を防ぐ保護機構であると考えられている。
コルチゾールは免疫系の活性を弱めることができます。これは、インターロイキン2産生T細胞をインターロイキン-1に応答せず、T細胞増殖因子を産生することができないようにすることによって、T細胞の増殖を防止する。コルチゾールはまた、インターロイキン-1に対する負のフィードバック効果を有する。
IL-1はいくつかの疾患との戦いに有用であるが、視床下部にコルチゾールレベルを上昇させることによって内毒素性細菌が有利になった。サプレッサー細胞は、グルコステロイド応答改変因子の影響を受けないため、免疫細胞の有効なセットポイントは、生理学的プロセスのための設定点よりもさらに高くなり得る。副腎皮質刺激動物に対するコルチコステロンまたはRU28362の迅速な投与は、白血球分布の変化を誘発した。ナチュラルキラー細胞はコルチゾールの影響を受けます。
コルチゾールは多くの銅酵素を刺激し、おそらく免疫のために銅の利用可能性を高めます：337これには、コラーゲンとエラスチンとを架橋する酵素であるリシルオキシダーゼが含まれます：334特に、免疫応答に有益なのは、コルチゾールがスーパーオキシドジスムターゼを刺激することです。銅の酵素は、スーパーオキシドが細菌に毒をかけることを可能にするために身体によってほぼ確実に使用される。
その他の効果
代謝
グルコース
コルチゾールはインスリンに対抗し、高血糖に寄与して肝臓の糖新生を引き起こし、グルコーストランスポーターの細胞膜への転位を減少させることによって末梢でのグルコースの使用を阻害する。しかしながら、コルチゾールは、肝臓におけるグリコーゲン合成を増加させる。肝臓グリコーゲン生成におけるインスリン作用に対するコルチゾールの許容される効果は、このメカニズムは知られていないが、実験室での肝細胞培養において観察される。
骨およびコラーゲン
コルチゾールは、骨形成を減少させ、骨粗鬆症の長期的な発生を助長する。同数のナトリウムイオンと引き換えに、カリウムを細胞外に輸送します。これは、手術による代謝ショックの高カリウム血症を引き起こす可能性があります。コルチゾールはまた、腸内のカルシウム吸収を減少させる。
コラーゲンは結合組織の重要な成分である。それは構造的支持のために不可欠であり、筋肉、腱、および関節、ならびに全身に見られる。コルチゾールは、コラーゲンの合成を下方制御する。
アミノ酸
コルチゾールは、コラーゲン形成を阻害し、筋肉によるアミノ酸取り込みを減少させ、タンパク質合成を阻害することによって、血清中の遊離アミノ酸を上昇させる。コルチゾールは、子ウシの腸でIgA前駆細胞を逆に阻害する可能性がある。コルチゾールはIgMを阻害するので、血清中のIgAも阻害する。しかし、IgEを阻害することは示されていない。
創傷治癒
コルチゾールおよびストレス応答は、免疫系に有害な影響を与えることが知られている。高レベルの知覚されるストレスおよびコルチゾールの増加は、健康な男性成人の創傷治癒時間を延長することが見出されている。 4mmパンチ生検後の日に最も低レベルのコルチゾールを摂取した人は、最速の治癒時間を示した。歯科生では、夏季休暇中に同じ生徒の生検とは対照的に、パンチ生検からの創傷は、検査の3日前に行われた場合、治癒に平均して40％の時間がかかりました。これは、創傷治癒に同様の悪影響を示す以前の動物研究、特にコルチゾールからの亀の反動を示す主な報告と一致する。
電解質バランス
コルチゾールは利尿薬として作用し、腎臓からの水利尿、糸球体濾過率、腎臓血漿流量の増加、ならびにナトリウム保持およびカリウム排泄の増加をもたらす。それはまた、腸内でのナトリウムおよび水の吸収およびカリウム排泄を増加させる。
ナトリウム
コルチゾールは、哺乳動物の小腸を通してナトリウム吸収を促進する。しかし、ナトリウム枯渇はコルチゾールレベルに影響しないので、コルチゾールは血清ナトリウムを調節するために使用することはできません。コルチゾールの本来の目的はナトリウム輸送でした。この仮説は、淡水魚はナトリウムを内向きに刺激するためにコルチゾールを使用し、海水魚は過剰のナトリウムを排出するためのコルチゾール系システムを有するという事実によって支持されている。
カリウム
ナトリウム負荷はコルチゾールによる強力なカリウム排泄を増加させる。この場合、コルチコステロンはコルチゾールに匹敵する。カリウムが細胞外に移動するためには、コルチゾールは同数のナトリウムイオンを細胞内に移動させる。これによりpH調整がはるかに容易になるはずです。
胃と腎臓
コルチゾールは胃酸分泌を刺激する。腎臓の水素イオン排泄に対するコルチゾールの唯一の直接効果は、腎臓グルタミナーゼ酵素を不活性化することによってアンモニウムイオンの排出を刺激することである。
メモリ
コルチゾールはエピネフリンと共同して短期間の情動事象の記憶を作り出します。これは、フラッシュバルブメモリの記憶のための提案されたメカニズムであり、将来回避すべきものを覚えておく手段として由来する可能性がある。しかしながら、コルチゾールへの長期間の暴露は、海馬の細胞を損傷する。この損傷は、学習障害をもたらす。さらに、コルチゾールは、すでに保存されている情報のメモリ検索を阻害する。
睡眠、ストレス、気分
コルチゾールレベルの日周期はヒトにおいて見出される。ヒトにおいて、血液中に存在するコルチゾールの量は、昼間の変動を受ける。レベルは早朝にピークを迎え、午前4時四時ごろ、または睡眠発症の3〜5時間後に最低レベルに達する。明/暗サイクルに関する情報は、網膜から視床下部の対形成された視交叉上核に伝達される。このパターンは出生時に存在しません。開始時期の見積もりは2週間から9カ月に及ぶ。
副腎皮質刺激ホルモンの異常なレベル、大うつ病障害などの気分障害、不安障害、心理的ストレス、および低血糖症、病気、発熱、外傷、手術、恐怖、痛み、身体的などの生理的ストレス要因に関連して、変化した血清コルチゾールレベルのパターンが観察されている激しい運動、極端な温度などがあります。自閉症またはアスペルガー症候群の患者では、コルチゾールレベルも異なる場合があります。また、一定の個人は一定のリズムを有する傾向があるが、有意な個人差が見られる。
妊娠中の影響
ヒトの妊娠中、コルチゾールの胎児の産生が30〜32週で増加すると、胎児肺サーファクタントが産生され、肺の成熟が促進されます。胎仔の子羊では、グルココルチコイドはおよそ130日後に増加し、肺サーファクタントは約135日目までに大きく増加し、ラット胎児性コルチゾールは最初の122日間に母親由来であるが、88％以上は胎児由来である。妊娠136日目。羊の胎児コルチゾール濃度上昇のタイミングはいくらか変化するかもしれないが、平均して陣痛発症の11。8日前である。いくつかの家畜種では、妊娠後期の胎児コルチゾールの急増は、子宮頸管拡張および子宮筋収縮のプロゲステロンブロックを除去することによって分娩の開始を誘発する。プロゲステロンに対するこの効果をもたらす機構は種間で異なる。妊娠を維持するのに十分なプロゲステロンが妊娠約70日後に胎盤によって産生される羊において、妊娠前胎児コルチゾールサージはプロゲステロンのエストロゲンへの胎盤酵素的変換を誘導する。
妊娠中に胎児をコルチゾールに暴露すると、出生前および出生後の成長パターンの変化を含む様々な発達上の結果が得られる。新世界の霊長類の種であるマーモセットでは、妊娠している雌は、妊娠中に、雌の中および雌の間で様々なレベルのコルチゾールを有する。妊娠第1期に高妊娠コルチゾールの母親に生まれた乳児は、低体重コルチゾール母親に生まれた児よりも体重指数の成長率が低かった。しかし、これらの高コルチゾール乳児の出生後の成長率は、出生後期の後期の低コルチゾール乳児よりも速く、成長の追い上げは540日までに起こっていた。これらの結果は、胎児におけるコルチゾールへの妊娠曝露は、霊長類における出生前および出生後の両方の成長に重要な潜在的な胎児プログラミング効果を有することを示唆している。
合成と生産
コルチゾールは、透明帯の副腎によって人体に産生され、副腎皮質を構成する3つの層のうち第2層である。皮質は、腎臓の上に位置する各副腎の外側の「樹皮」を形成する。コルチゾールの放出は、脳の一部である視床下部によって制御される。視床下部によるコルチコトロピン放出ホルモンの分泌は、隣接する下垂体前葉の細胞を誘発して、副腎皮質刺激ホルモンである別のホルモンを血管系に分泌させ、血液が副腎皮質に運ぶ。 ACTHは、コルチゾール、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、およびデヒドロエピアンドロステロンの合成を刺激する。
標準レベル
以下の表に示されている正常値は人間に関するものです。測定されたコルチゾールレベル、したがって参照範囲は、使用される分析方法および年齢および性別などの因子に依存する。したがって、検査結果は、結果を生成した検査室の参照範囲を使用して常に解釈されるべきである。
規制
コルチゾールの主な制御は、おそらくコルチゾールを分泌する標的細胞へのカルシウムの移動を制御することによってコルチゾールを制御する下垂体ペプチドACTHである。 ACTHは、神経制御下にある視床下部ペプチドコルチコトロピン放出ホルモンによって制御される。 CRHは、アルギニンバソプレシン、アンギオテンシンIIおよびエピネフリンと相乗的に作用する。
活性化されたマクロファージがCRHと相乗的に作用するIL-1を分泌し始めると、ACTHが増加し、T細胞もまたグルコース応答応答調節因子ならびにIL-1を分泌する。ほとんど全ての免疫細胞を阻害するのに必要なコルチゾールの量が増加する。免疫細胞はそれ自身の調節を引き受けるが、より高いコルチゾール設定点をとる。下痢性牛のコルチゾールの増加は、健康な子牛に比べて最小限であるが、時間とともに低下する。インターロイキン-1のCRHとの相乗作用のため、細胞は戦闘または飛行オーバーライドをすべて失うことはありません。コルチゾールは、インターロイキン-1に対する負のフィードバック効果も有し、特に、内毒素性細菌によって引き起こされるような視床下部に過剰なCRHを分泌させる疾患の治療に有用である。サプレッサー免疫細胞はGRMFの影響を受けないので、免疫細胞の有効なセットポイントは、生理学的プロセスのためのセットポイントよりもさらに高くてもよい。 GRMFは、主にいくつかの生理学的過程に対して肝臓に影響を与える。
高カリウム培地は、カリウムが効果を持たないコルチコステロンとは異なり、イヌ副腎の筋層からのコルチゾール分泌を刺激する。
カリウム負荷はまた、ヒトにおいてACTHおよびコルチゾールを増加させる。これは、おそらくカリウム不足がコルチゾールを減少させ、11-デオキシコルチゾールのコルチゾールへの変換を減少させる理由である。これは関節リウマチの痛みにも関与している可能性があります。細胞カリウムはRAにおいて常に低い。
アスコルビン酸の存在、特に高用量での存在は、心理的ストレスに対する反応を媒介し、体重ストレス後の循環コルチゾールレベルの低下を速めることも示されている。これは、収縮期血圧および拡張期血圧の低下およびアスコルビン酸処理後の唾液中コルチゾールレベルの低下によって証明され得る。
生化学
生合成
コルチゾールはコレステロールから合成される。合成は副腎皮質の透明帯で起こる。副腎皮質はアルドステロンおよびいくつかの性ホルモンも産生するが、コルチゾールはヒトおよび他のいくつかの種の主要な分泌物である。 。副腎の髄質は皮質の下にあり、主に交感神経刺激の下でカテコールアミンのアドレナリンおよびノルアドレナリンを分泌する。
副腎におけるコルチゾールの合成は、ACTHを伴う下垂体の前葉によって刺激される; ACTH産生は、視床下部によって放出されるCRHによって刺激される。 ACTHは、ステロイド性急性調節タンパク質の調節を介して、ミトコンドリア内膜のコレステロール濃度を増加させる。また、コレステロールがプレグネノロンに変換され、シトクロムP450SCCによって触媒されるコルチゾール合成の主要な律速段階を刺激する。
代謝
コルチゾールは、11-ベータHSD1と11-ベータHSD2という2つの酵素からなる11-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ系によって代謝される。
- 11βHSD1は、生物学的に不活性なコルチゾンを生物学的に活性なコルチゾールに変換するために補因子NADPHを用いる
- 11-βHSD2はコファクターNAD +を使用してコルチゾールをコルチゾンに変換する
全体的にみると、11-βHSD1は、所与の組織における生物学的に活性なコルチゾールの局所濃度を増加させる働きをすることである。 11βHSD2は、生物学的に活性なコルチゾールの局所濃度を低下させるのに役立つ。
コルチゾールはまた、5-αテトラヒドロコルチゾールおよび5-βテトラコルチゾールに代謝され、5-αレダクターゼおよび5-βレダクターゼが律速因子である。 5-ベータレダクターゼはまた、コルチゾンのテトラヒドロコルチゾンへの変換における律速因子でもある。
11βHSD1の変化は、メタボリックシンドロームとして知られる肥満、高血圧、およびインスリン抵抗性の病因に役割を果たすことが示唆されている。
11βHSD2の変化は、本態性高血圧症に関与しており、明らかなミネラロコルチコイド過剰症の症候群に至ることが知られている。
